在西漢宣帝年間，匈奴爆發內亂，五單于並立爭奪霸主之位。
郅支單于看到呼韓邪單于在漢朝的支持下實力大增，於是謀求向西發展，當時康居正和烏孫爆發戰爭。
康居王立刻迎接郅支單于的部隊來到康居國，將他們安置於康居與烏孫國的邊界處，然後聯合郅支單于對付烏孫國。
一度打得烏孫國的軍隊節節敗退，搞得烏孫國西部千里空無人煙。
郅支單于向東攻打烏孫國，又逼迫康居國支援錢糧，向南又勒索大宛國，甚至還斬殺漢朝的使者。
郅支單于的所作所爲徹底激怒大漢王朝，漢王朝立刻讓西域都護派兵攻打郅支單于。
這些年西域諸國都被郅支單于壓迫太狠，紛紛出兵或是支援錢糧聲援大漢的部隊，烏孫國甚至借道讓漢軍通過。
大漢的軍隊經過烏孫國進入康居後，大破郅支單于的匈奴軍，並斬殺郅支單于。
郅支單于被漢朝剿滅後，康居國在西域的勢力並沒有受到影響，反而因爲沒有郅支單于匈奴部隊的掣肘，他們的勢力大增，一度向西擴大到了中亞地區。
漢和帝永元三年（公元91年），北匈奴被漢王朝的軍隊擊潰，鮮卑人在蒙古高原迅速崛起，北匈奴被迫西遷至康居，與郅支單于的殘部會合。
在北匈奴西遷浪潮的衝擊下，康居人不是對方的敵手，只能南遷到錫爾河附近，以此來躲避匈奴人。
漢安帝元初六年（公元119年），西遷康居的北匈奴不甘被大漢所迫，向東攻陷了西域都護府所在的伊吾縣，殺死了漢將索班。
爲了對付西域的北匈奴，漢朝任命班勇爲西域長史，屯兵柳中城。
班勇抵達柳中城後，發步騎萬餘人，向西攻打北匈奴呼衍王。
北匈奴大敗，兩萬餘北匈奴投降，呼衍王帶領殘部繼續西遷到了西亞與東歐地區。
北匈奴徹底在西域除名後，康居人返回自己昔日故地開始重建家園。
因爲康居國與大漢王朝中間隔了烏孫國與一些西域小國，基本上與漢王朝沒有爆發過沖突。